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日本京都大学 山中伸弥教授

人物简介

山中伸弥(Shinya Yamanaka),1962年出生于日本大阪府,日本医学家,毕业于大阪市立大学。现任京都大学IPS细胞研究所所长,美国加州大学旧金山分校教授及下属的格拉德斯通研究所高级研究员。2012年,山中伸弥获得诺贝尔生理或医学奖。

 

研究成果

山中伸弥是诱导多功能干细胞(iPScell)创始人之一。2007年,他所在的研究团队通过对小鼠的实验,发现诱导人体表皮细胞使之具有胚胎干细胞活动特征的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞,为研究治疗多种心血管绝症提供了巨大助力。这一研究成果在全世界被广泛应用,因为其免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约。

2006年山中伸弥等科学家把4个转录因子通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞,使其变成多功能干细胞。这意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型的细胞。

山中伸弥从其他科学家已经公布的研究结果中挑选出24种最有希望的转录因子。在试验室中他发现这24种转录因子中的确有4种转录因子可以将人体细胞重组成干细胞。他把4种基因注入皮肤细胞,从而得到“鸡尾酒”iPS细胞。

事实证明这4个转录因子中,其中一个转录因子确实是“一次天大的冒险”,因为这一个是与癌症相关的转录因子。数月后他又发现即使不使用这个致癌基因,他仍然能够重组细胞,这样癌变的几率会大大降低。但新创造的干细胞仍然会发生癌变,在他的实验中,121只老鼠中,有20%产生了肿瘤。这说明使用逆转录病毒,可能使基因产生变异,引发肿瘤等副作用。他表示下一步的研究目标是在不使用逆转录酶的情况下实现细胞重组。

 

所得荣誉

2007年 Meyenburg AwardMeyenburg基金会 [Meyenburg Foundation]/德国癌症研究中心 [German Cancer Research Center, DKFZ])(德国)

2008年 《时代》杂志“世界百大影响力人物”(The World's Most Influential People)(美国)

2008年 罗伯特·科赫奖(德国)

2008年 科学技术特别奖(日本)

2008年 邵逸夫生命科学与医学奖

2009年 拉斯克基础医学奖

2009年 获得国际最高学术大奖之一的沃尔夫医学奖,与其一起获奖的还有美国怀特黑德研究所的Rudolf Jaenisch

2012年 山中伸弥与美国软件工程师利努斯·托瓦兹获得芬兰“千年技术奖”,二人分别获得60万欧元的奖金。

201210月 与英国发育生物学家约翰·格登(John Gurdon)因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。山中因研发出诱导多能干细胞(iPS细胞)而为人所知。

 

关于iPS细胞

iPS细胞是将某些转录因子导入从人体皮肤上采取的细胞中培养而成的人工干细胞。可以分化为各类人体组织以及脏器的细胞,拥有接近于无限增殖的能力。2006年日本京都大学山中伸弥教授的研究小组使用小白鼠取得实验的成功。第二年的2007年使用人体细胞也同样取得成功。山中教授的研究在2012年获得了诺贝尔医学生理学奖。

 

iPS细胞在医疗上的应用

 

脏器移植的替代疗法

作为脏器移植的替代疗法,iPS细胞再生医疗的临床应用化给予我们莫大的期待,而不只是再生医疗,病因的判明,新药物的开发等,iPS细胞在医疗上的应用,从各种角度进行着研究。

使用iPS的首例临床手术

20149月,日本理化研究所和日本尖端医疗振兴财团的研究小组,完成了世界首例使用iPS细胞对人体的移植手术。进行手术移植的是日本兵库县在一位70多岁的老年黄斑变性女患者。

黄斑变性是患者的视网膜部位出现异常血管,对视网膜以及视网膜色素细胞造成损害,使得视力下降,视野中心出现暗点,视物模糊的一种疾病。这种疾病多发于高龄人群,随着病情恶化,会造成视力为0.1以下的社会性失明的一种顽疾。现在针对此疾病的治疗方法主要有激光治疗、晶状体药物注射治疗,但现有的治疗方法只能起到减缓或者阻止病情恶化,还无法进行有效的根治。

可是,如果把损伤的细胞去除,在病变部位移植由iPS细胞培育的视网膜色素上皮细胞,将有可能从根本上治疗老年黄斑变性症。日本理化研究所发生再生科学研究推进室的首席助理南波直树医师对本次的手术步骤做了如下说明。

“利用患者自身的细胞制成iPS细胞后,使其分化为视网膜的细胞,然后培育成膜状组织,移植到视网膜下。”

    本次的手术用时约为2个小时,患者术后的恢复状况良好,在手术6日后便办理了退院。

“虽然目前来看术后的恢复状况比较好,但是对于手术的安全性以及视物能力的影响方面的评价,大约需要一年术后观察期。最初6个月每月1次,之后2个月1次进行检查,并且计划术后三年间进行定期检查。”(南波医师)

    理研等,同样的手术预计将再为6名患者实施。本次的手术是为了确认手术安全性的临床研究,要想应用到实际手术中还需要时间。但是,对于iPS更大的期待不仅仅是将患者从现在的,为了维持视力而定期的注射中解放出来,更是对于现有治疗方法很难解决的视力恢复的可能性的期待。

 

新药的研发(创新药物)

现在正在进行利用iPS细胞培育病体细胞,对疾病原因的探明以及药物研发的研究。9月,在创新药物的研发领域中有了一个划时代的发现,那就是日本京都大学iPS细胞研究所的妻木范行教授等人针对软骨发育不全的治疗研究。

    软骨发育不全是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常,主要影响软骨以及身体骨骼的成长,临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒的一种顽疾。研究中发现,用来降低血液中胆固醇含量的药物斯达汀对软骨发育不全症可能会起到作用。妻木教授针对此发现做了如下讲话。

    “目前为止前没有根治软骨发育不全的药物,而即便有了作为备选的治疗药物,但是要从患者的身体中取出软骨来确定药物的有效性也是不现实的。可是,如果使用患者的皮肤制成iPS细胞,那么便可以得到含有缺陷遗传基因的细胞。也就是说,如果使用iPS细胞,那么患者体内的疾病可以直接在体外进行疾病再现。”

    目前为止,在新药的研发中,都是寻找可以阻止诱发病情以及病情恶化的物质,然后进行动物实验以确认其效果,可是,动物实验有时候会存在对动物有效果,但对人体却没有效果的情况。但是如果使用iPS细胞,因为是人体本身的细胞,所以可以很好的确认其效果。

    妻木教授将现有报告中对软骨起作用的物质,以及理论上可以阻止缺陷基因反应的物质进行罗列,对利用iPS细胞进行再现的软骨细胞进行药物添加实验。当在做斯达汀药物添加实验的时候,原本患病软骨细胞增长出了正常的细胞。并且在给软骨症的实验白鼠使用斯达汀后,确认了骨骼可以正常成长。

    但是,想要实际应用还是有有待解决的课题。目前斯达汀对于儿童治疗的安全性还未得到确认,所以不能马上应用到儿童患者当中。

    “即便是有效,但是如果副作用太大,那么可能就没有办法摄入对软骨症起效的药量。关于完全性和有效性,将会进行动物实验,争取在两年以内开始临床实验。”(妻木教授)

    现在,iPS细胞研究所正以同样的方法,进行着对阿尔茨海默氏症(脑退化症)、肌肉萎缩症等顽疾的药物开发研究。使用iPS细胞,那些目前为止治疗困难的疾病的药物研发成功或许就在不远的将来。